Projet SEXDIFF : Détermination du sexe et anomalies du développement
Les différences du développement sexuel (DSD en anglais) sont très hétérogènes et, malgré des recherches intensives au cours des 30 dernières années, moins de 50% des DSD peuvent être expliquées au niveau moléculaire. Cela souligne notre ignorance des mécanismes qui contrôlent la détermination du sexe. Le projet SexDiff vise à clarifier le mécanisme de la détermination du sexe et identifier de nouveaux facteurs impliqués dans ce processus.
La détermination du sexe permet la différenciation de la gonade bipotentielle, en testicule ou en ovaire chez l’embryon XY et XX respectivement. L’embryon XY hérite du gène SRY porté par le chromosome Y, qui induit l’expression du facteur de transcription SOX9 et la différenciation testiculaire.
Dans l’embryon XX, les éléments essentiels pour le maintien du développement de l’ovaire sont R-spondin1 (RSPO1), un activateur de la voie de signalisation WNT/ß-catenin et le gène Foxl2. Cependant, le déterminant nécessaire à l’initiation de la différenciation de l’ovaire demeurait énigmatique. Depuis plusieurs années, notre groupe étudie les mécanismes de détermination du sexe et nous avons contribué à clarifier la fonction de gènes clés tels que SOX9 et RSPO1. Cependant, les mécanismes régissant le développement de la gonade sont encore peu connus.
Les mutations du gène suppresseur de tumeur de Wilms, WT1, induisent des anomalies génitales sévères. Le déséquilibre du ratio entre les isoformes d’épissage alternatif +KTS et -KTS conduit à l’inversion de sexe de type fille XY caractéristique du syndrome de Frasier. Le projet SexDiff a permis de montrer le rôle essentiel de l’isoforme WT1-KTS dans la détermination du sexe. L’absence de -KTS dans des gonades XX empêche la différenciation de l’ovaire tandis que son activation précoce induit le développement ovarien empêchant l’activation du gène Sry chez des individus XY. Ainsi l’isoforme -KTS est essentielle et indispensable au développement ovarien et place ce variant de Wt1 en haut de la cascade nécessaire à la différenciation sexuelle (Gregoire et al, 2023).
De plus le projet SexDiff a permis de caractériser la fonction moléculaire de Rspo1 et Rspo2 dans la différenciation ovarienne (Tang et al, en préparation, Richardson et al, 2020, De Cian et al, 2020). Cela permet de clarifier l’étiologie d’anomalies du développement sexuel telles que les DSD et d'améliorer leur prise en charge.
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Découvrez le portrait de Marie-Christine Chaboissier à l'origine du projet SEXDIFF !