Projet KIRI : Ciblage de l'agression ischémique et transplantation d'organes
Le projet KIRI vise à concevoir une nouvelle génération d'inhibiteurs pharmacologiques ciblant une protéine appelée serRS (seryl-tRNA synthase) et capables de contrecarrer les conséquences d'une ischémie, cette condition où les cellules ne reçoivent pas suffisamment d'oxygène en raison d'une diminution du flux sanguin.
L’ischémie est un stress qui intervient dans des situations pathologiques comme l'accident vasculaire cérébral, l'infarctus du myocarde, la chirurgie aortique ou lors de la transplantation d'organes.
La prévention des conséquences de ce stress est une des préoccupations majeures des cliniciens en particulier dans le cas d’une transplantation d’organes
Dans ce dernier cas l’ischémie est programmée par le clinicien qui peut donc appliquer des protocoles de préconditionnement, c’est-à-dire de traiter le donneur avant l’opération. Cela permet de préparer l'organe à résister contre ce stress.
Malheureusement les praticiens sont en manque de traitement contre ces pathologies ischémiques en raison de l'absence de cibles pharmacologiques identifiées. Il y a donc nécessité à identifier de nouvelles cibles protéiques pour protéger de l’ischémie ce qui a été fait en amont du projet KIRI. Pour cela, une étude protéomique différentielle a été menée par spectrométrie de masse. Concrètement, elle a permis d’identifier les protéines en fonction de leur masse et de leur structure et ainsi de caractériser celles qui pouvaient être impliquées dans la protection à l’ischémie de cellules de rein, dont la serRS.
Le projet KIRI s’est alors organisé en 3 étapes séquentielles nécessitant les compétences de divers domaines de la Recherche : I) développer des inhibiteurs pharmacologiques de la serRS par de la chimie de synthèse et essayer de les améliorer, II) déterminer l’efficacité de ces inhibiteurs par des approches de biologie moléculaire et de biologie cellulaire et enfin III) évaluer leurs capacités à protéger un rein lors d’une transplantation en utilisant des modèles animaux précliniques.
Nous avons ainsi pu synthétiser en petite quantité une dizaine d’inhibiteurs de serRS qui ont ensuite été triés selon leur capacité à inhiber la serRS en dehors d’un organisme vivant. Les meilleurs ont ensuite été utilisés dans des tests de survie en absence d’oxygène et cela en utilisant essentiellement des cellules de reins de souris. Finalement ces différents tests ont permis de démontrer la grande efficacité de deux inhibiteurs dont un particulièrement intéressant, le SFA.
Le SFA a ensuite été synthétisé en plus grande quantité et testé dans des modèles animaux précliniques. Le premier essai a consisté à protéger des reins de souris contre une ischémie obtenue par l’arrêt puis la remise en route du flux sanguin rénal. Ces essais chez l’animal ont permis de démontrer une certaine efficacité de ce composé et sa non-toxicité. Des essais dans un modèles de transplantation rénale chez le cochon sont toujours en cours et permettront de finalement décider d’un potentiel passage à l’homme.
A terme le développement de ces inhibiteurs pourrait s'appliquer à tous les domaines pathologiques ou cliniques dans lesquels une ischémie est impliquée, particulièrement l’accident vasculaire cérébral où des expériences préliminaires ont déjà été réalisées.
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