Destin cellulaire

Au cours du développement embryonnaire et de la vie adulte, les cellules ont besoin d’interagir avec leur environnement afin de contrôler leur devenir et renouvellement mais aussi l’homéostasie tissulaire.

Ces interactions mettent en jeu l’émission de signaux extracellulaires qui agissent à courte ou longue distance et qui sont interprétés par la cellule réceptrice via une cascade de modifications physiques et biochimiques.

Depuis plus de vingt ans, l’importance de l’une de ces molécules « signal », appelée Hedgehog, est reconnue pour son rôle dans l’organisation et l’homéostasie tissulaires. Cependant, le mécanisme cellulaire mis en place pour contrôler la sécrétion de Hedgehog et son transport à l’extérieur de la cellule n’a jamais été élucidé.

L'équipe du projet ART-EVS, en collaboration avec les équipes de Maximilian Fürthauer et de Sandrine Pizette (iBV, Université Nice Sophia Antipolis), vient d’identifier ce mécanisme en combinant des approches expérimentales génétiques, biochimiques et ultrastructurales (Matusek et al., Nature 2014). Nous démontrons que la sécrétion de Hedgehog dépend d’un complexe protéique, évolutivement conservé de la levure à l’homme, appelé le complexe ESCRT (Endosomal Sorting Complexes Required for Transport). Eliminer l’activité ESCRT dans l’animal bloque la sécrétion de Hedgehog et diminue son activité « signal » à longue distance.

De plus, nous montrons que les protéines Hedgehog et ESCRT sont sécrétées dans des vésicules transportées dans l’espace extra-cellulaire et sont détectées ensemble à la surface des cellules cibles. De nombreuses études avaient établi que les protéines ESCRT sont essentielles pour le bourgeonnement de particules virales à partir de la surface d’une cellule infectée. Cette étude montre pour la première fois que, dans un organisme sain, les protéines ESCRT assurent le bourgeonnement de vésicules extra-cellulaires contenant une molécule de signalisation de première importance pour le développement embryonnaire et le cancer.

Les conséquences de cette étude sont multiples. Hedgehog est l'une de ces protéines « signal » fortement conservée dans le règne animal. L’une des originalités de cette molécule est qu’elle est à l’inter-connection entre le programme de développement embryonnaire et la tumorigénèse chez l’homme, car sa dérégulation est impliquée dans le développement de plusieurs cancers dont ceux de l’appareil digestif, de la prostate, du cerveau et des poumons. Ce lien qu’apporte Hedgehog entre ces deux mécanismes est un cas d’école (Briscoe and Thérond, Nature Review Molecular Cell Biology, 2013) qui, depuis son identification initiale chez la mouche à vinaigre, Drosophila melanogaster, a abouti récemment au développement de drogues anti-cancer chez l’homme. Ces avancées cliniques illustrent le lien étroit entre recherche fondamentale et recherche médicale.

Comprendre comment la molécule Hedgehog sécrétée exerce son effet sur les cellules environnantes est nécessaire pour comprendre le développement tumoral. Par exemple, dans certaines tumeurs solides, Hedgehog contribue à la prolifération et au maintien des cellules « souches » cancéreuses. De nombreuses études montrent que Hedgehog modifie le « micro-environnement » tumoral en agissant à distance. Mais sous quelle forme Hedgehog est sécrétée était une question non résolue jusqu’à présent. Ces nouveaux résultats suggèrent que Hedgehog contribue à la prolifération des cellules cancéreuses en étant transportée sur des véhicules particuliers, des vésicules de sécrétion qui transitent dans l’espace extra-cellulaire. Il est de plus en plus clair que ces vésicules ont des fonctions spécialisées, notamment dans la progression et la métastase tumorales. La compréhension du comportement de ces vésicules est donc essentielle afin de pouvoir le rectifier lors de la tumorigénèse.

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Découvrez le portrait de Pascal Thérond à l'origine du projet ART-EVS !